ΓΟΝΙΔΙΑ ΠΗΚΤΙΚΟΤΗΤΑΣ/ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ

Γονιδιακά αίτια φλεβικής θρόμβωσης

 

 

Παράγοντας V Leiden

Είναι η συχνότερη κληρονομική αιτία υπερπηκτικότητας. Ο μεταλλαγμένος παράγοντας καλείται F V Leiden από την ομώνυμη πόλη της Ολλανδίας όπου και πρωτοπεριγράφτηκε. Σχετικός κίνδυνος για θρόμβωση (RR): ~6.0 Σε άτομα της λευκής φυλής η συχνότητα των φορέων της μετάλλαξης είναι 3-5%, ενώ είναι πολύ σπάνια σε Ασιάτες και Αφρικανούς. Σε ορισμένες φυλετικές ομάδες η συχνότητα των φορέων είναι μεγαλύτερη: Κύπρος 13%, Σουηδία 11% κλπ. Σε μη επιλέγμένους ασθενείς με φλεβική θρόμβωση η συχνότητα APCR είναι περίπου 19%. Σε επιλεγμένους ασθενείς με υπερπηκτικότητα η συχνότητα APCR είναι ~40%.Το 1994 επιτευχθεί η διευκρίνιση της μοριακής φύσης της APCR- σημειακή μετάλλαξη στον FV (missense G1691A) με αποτέλεσμα να υπάρχει αργινίνη αντί γλουταμίνης στο αμινοξύ 506 (Παράγοντας V Leiden, FVR506Q, factor V Arg506Gln), δηλαδή σε μια από τις τρείς θέσεις όπου ο παράγοντας V διασπάται από την APC. Περίπου 90-95% των ασθενών με APCR εμφανίζουν τον FV Leiden. Οι υπόλοιποι ασθενείς εμφανίζουν άλλες σπάνιες μεταλλάξεις του παράγοντα V.

 

Προθρομβίνη G20210Α

Το 1996 αναφέρθηκε η μετάλλαξη G20210A στην 3’ μη μεταφραζόμενη περιοχή του γονιδίου της προθρομβίνης σε ασθενείς με φλεβική θρόμβωση και αντίστοιχο οικογενειακό ιστορικό. Πρόκειται για μια σημειακή μετάλλαξη που συμβαίνει στο γονίδιο της προθρομβίνης και οδηγεί στην αντικατάσταση της αδενοσίνης από τη γουανίνη στη νουκλεοτιδική θέση 20210 του γονιδίου. Η διαταραχή, αυτή, έχει ως φυσικό επακόλουθο την αύξηση των επιπέδων της προθρομβίνης στο πλάσμα, μέχρι και άνω του 130%, αυξάνοντας ταυτόχρονα και το κίνδυνο εμφάνισης θρομβοεμβολικής νόσου, τόσο αρτηριακής όσο και φλεβικής. Η συχνότητα των ετεροζυγωτών της μετάλλαξης G 20210A εμφανίζεται στο 2-3 % του Καυκάσιου πληθυσμού και ανευρίσκεται στο 6 % των περιπτώσεων ασθενών με θρομβοεμβολικό επεισόδιο. Στο γενικό πληθυσμό είναι 0.7-4.0% αλλά σε ορισμένες περιοχές και κυρίως στις Μεσογειακές χώρες η συχνότητά τους είναι μεγαλύτερη (Ελλάδα 4.0%, Ισπανία 6.5%, Τουρκία 6.2%).Η ύπαρξη ομοζυγωτών είναι σπάνια.

Είναι η δεύτερη συχνότερη αιτία κληρονομικής υπερπηκτικότητας. Ο ακριβής μηχανισμός πρόκλησης της θρόμβωσης δεν είναι γνωστός. Πιθανώς μετάλλαξη μπορεί να παρεμβαίνει στο ρυθμό μεταγραφής του γονιδίου της προθρομβίνης και να αυξάνει τα επίπεδα προθρομβίνης. Η συνύπαρξη FII G20210A και FV Leiden είναι συχνή (1-5% των ασθενών με φλεβική θρόμβωση) και φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο υποτροπής μετά από εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση. Ποιο συγκεκριμένα, σε ένα ποσοστό 10,3 % των ασθενών με ιστορικό θρόμβωσης συνυπάρχει η ετερόζυγη μορφή της G20210A μετάλλαξης με την ετερόζυγη μορφή του παράγοντα V Leiden. Το γεγονός αυτό, οδηγεί στην υπόθεση ότι αυτές οι δύο μορφές θρομβοφιλίας, με την συνύπαρξης τους, δρουν συνεργικά για την εμφάνιση θρόμβωσης.

 

Υπερομοκυστιναιμία (oμόζυγος C677T)

Η ομοκυστεΐνη είναι αμινοξύ που προέρχεται από τον μεταβολισμό της μεθειονίνης των ζωικών πρωτεϊνών. Κατά την Υπερομοκυστεΐναιμία η συγκέντρωση ομοκυστεΐνης στο πλάσμα είναι ανώτερη του φυσιολογικού. Σε γενετική ανεπάρκεια της σύνθεσης της κυσταθειονίνης ή σε έλλειψη φολικού ή των βιταμινών Β12 και Β6 αυξάνουν σημαντικά τα επίπεδα της ομοκυστεϊνης στο αίμα . Η αύξηση της ομοκυστεΐνη οφείλεται στην μεταλλαγή στη θέση 677 που προκαλεί την αντικατάσταση του αμινοξέος Αλανίνης απο την Βαλίνη η οποία προκαλει μια παθολογική θερμοευαίσθητη μορφή του ενζύμου αναγωγάση του μεθυλενο-τετραϋδροφολικού (MTHFR). Η ομοζυγωτία γι’ αυτή τη μετάλλαξη είναι παρούσα στο 11% των Καυκάσιων και μπορεί να οδηγήσει σε υπερομοκυστεϊναιμία όταν συνυπάρχει και διατροφική έλλειψη φυλλικού. Πρόσφατες επιδημιολογικές έρευνες έδειξαν ότι υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ αυξημένων επιπέδων ομοκυστεϊνης στο αίμα και αυξημένης συχνότητας εμφάνισης αγγειακών παθήσεων , όπως αθηροσκλήρυνση και θρόμβωση. Έχουν προταθεί ορισμένοι πιθανοί μηχανισμοί δράσης εκ των οποίων οι κυριότεροι είναι οι ακόλουθοι

 

α) Η ομοκυστεϊνη μπορεί να ελαττώνει τη βιοδιαθεσιμότητα του μονοξειδίου του αζώτου (NO) .

Αυτό έχει ως πρώιμο βήμα για τη έναρξη αθηρογένεσης.

β) Η ομοκυστεϊνη φαίνεται να αναστέλλει την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης C , που αδρανοποιεί τους παράγοντες V και VIII της πήξης του αίματος , γεγονός που οδηγεί στην δημιουργία θρόμβων.

γ) Η ομοκυστεϊνη αυξάνει την σύνθεση DNA στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων και επάγει τον πολλαπλασιασμός έτσι στην έναρξη του σχηματισμού αθηρωματικών πλακών.

Η μετάλλαξη εμφανίζεται σε ομοζυγωτία σε ποσοστο 10-13% του γενικού πληθυσμού, αύξηση επιπέδων κατά 50%. Συχνότητα: 5% του γενικού πληθυσμού, 13-47% των ασθενών με συμπτωματική αθηρωματική νόσο. Συσχετίζεται ισχυρά με αθηρωματική νόσο και αρτηριακές θρομβώσεις. Χορήγηση φολικού και πυροδοξίνης ελαττώνουν τα ποσά ομοκυστεϊνης σε φυσιολογικά επίπεδα και φαίνεται να αντιστρέφουν τις αγγειακές βλάβες που σχετίζονται με την υπερομοκυστεϊναιμία.

 

Αναστολέας Πλασμινογόνου (PAI-1 4G/5G)

 

To PAI-1 είναι μία αντι-ινολυτική πρωτεΐνη η οποία όταν υπερεκκρίνεται προκαλεί θρόμβωση καθώς αναστέλλει την φυσιολογική κατάλυση των θρόμβων. Γονότυπος 4G/4G και 5G/5G σχετίζονται με υψηλά επίπεδα της πρωτεΐνης αυτής στο αίμα, με τον πρώτο να έχει μεγαλύτερες πιθανότητες για τον σχηματισμό θρομβώσεως.

 

 

 

Γλυκοπρωτεΐνη 1a (GP1a)

Η γλυκοπρωτεΐνη GP1a είναι ένας από τους σημαντικότερους υποδοχείς κολλαγόνου των αιμοπεταλίων, μέσω αυτής τα αιμοπετάλια προσκολλώνται στο κολλαγόνο που βρίσκεται στο ενδοθήλιο και ενεργοποιείται. Έρευνες έχουν δείξει ότι η μετάλλαξη C807T, και στα δύο αλληλόμορφα, προκαλεί μία δεκαπλάσια αύξηση της ενεργητικότητας της GP1a αυξάνοντας την πηκτικότητα των αιμοπεταλίων. Η μετάλλαξη αυτή, σύμφωνα με δημοσιεύσεις, έχει συνδεθεί με την αύξηση των πιθανοτήτων για καρδιακή προσβολή, έμφραγμα του μυοκαρδίου και στεφανιαία νόσο.

Θρομβοφιλία στις καθ'έξιν αποβολές

Η ανεξήγητη εμβρυϊκή απώλεια σε γυναίκες με θρομβοφιλία πιστεύεται ότι οφείλεται στη μητρο-πλακουντιακή ανεπάρκεια και τη θρόμβωση παρόλο που είναι λίγα τα υπάρχοντα δεδομένα που το επιβεβαιώνουν. Πλακούντια έμφρακτα βρέθηκαν στο 72%-89% των πλακούντων θρομβοφιλικών γυναικών με ανεξήγητη εμβρυϊκή απώλεια ή άλλες σοβαρές επιπλοκές, συγκρινόμενες με το 28%-39% επιπλακέντων κυήσεων γυναικών χωρίς θρομβοφιλία. Στοιχεία εμφράκτων βρέθηκαν στο 100% των πλακούντων γυναικών με όψιμη εμβρυϊκή απώλεια και ομοζυγωτία για το MTHFR C677T. Σε αρκετές μελέτες έχουν βρεθεί πλακουντιακές θρομβωτικές βλάβες στο 70%-78% των θρομβοφιλικών γυναικών με σοβαρές επιπλοκές της κύησης. Παρόλα αυτά θρομβωτικές βλάβες είναι το ίδιο συχνές σε μη θρομβοφιλικές γυναίκες με δυσμενή αποτελέσματα κυήσεων, δείχνοντας ότι τα ακριβή αίτια δεν είναι ακόμα διευκρινισμένα. Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί της θρομβοφιλίας στην όψιμη εμβρυϊκή απώλεια είναι πολύ λιγότερο κατανοητοί . Ίσως η θρομβοφιλία της μητέρας παρεμποδίζει την εμφύτευση ή τα αρχικά στάδια της ανάπτυξης της μητρο-πλακουντιακής κυκλοφορίας, αλλά δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία που να το επιβεβαιώνουν.

Παλαιότερες έρευνες έχουν δείξει ότι γυναίκες με καθ’ έξιν αποβολές πριν από τις 17 εβδομάδες της κύησης (που σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης και χαμηλά επίπεδα φυλλικού) ήταν 2-3 φορές πιο πιθανό να είναι ομόζυγες για MTHFR απ’ ότι οι μάρτυρες. Παρόλα αυτά πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η ομοζυγωτία για τη μετάλλαξη του MTHFR οδηγεί σε εμβρυϊκή απώλεια μόνο επί παρουσίας άλλων θρομβοφιλικών παραγόντων κινδύνου.

Παρόλη την υψηλή συσχέτιση μεταξύ θρομβοφιλίας με τις καθ’ έξιν αποβολές είναι άγνωστο γιατί μόνο μια μειοψηφία των γυναικών με θρομβοφιλία υφίστανται αυτή την επιπλοκή. Η εμβρυϊκή απώλεια σ’ αυτές τις περιπτώσεις ίσως αντανακλά την αλληλεπίδραση πολλαπλών γενετικών και επίκτητων παραγόντων κινδύνου στη πλακούντια μικροαγγείωση.

 

 

Στο εργαστήριό μας πραγματοποιούνται διάφορα προτεινόμενα πακέτα ελέγχου θρομβοφιλίας. Ενδεικτικά :

 

• Έλεγχος θρομβοφιλίας 2 γονίδιων (Fv Leiden + FΙΙ Προθρομβίνη)
• Έλεγχος θρομβοφιλίας 3 γονίδιων (Fv Leiden + FΙΙ Προθρομβίνη + MTHFR )
• Έλεγχος θρομβοφιλίας 5 γονίδιων (Fv Leiden + FΙΙ Προθρομβίνη + MTHFR + GPIa +PAI)
• Έλεγχος θρομβοφιλίας 13 γονίδιων (Fv Leiden + FΙΙ Προθρομβίνη + MTHFR (C677 &A1298C) +  PAI-1, GPIIIa, Factor XIII, β-Ινωδογόνο, ACE, APO B, APO E )